Novo Antiplaquetário Inibidor da Trombina E5555 em Pacientes com Síndrome Coronariana Aguda

Título do artigo original: Double-blind, placebo-controlled Phase II studies of the protease-activated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar) in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease

Referência: European Heart Journal (2010) 31, 2601–2613

Autor do artigo original: Shinya Goto

Co-autores: Hisao Ogawa, Deepak L. Bhatt, on behalf of the J-LANCELOT (Japanese-Lesson from Antagonizing the Cellular Effect of Thrombin) Investigators

Introdução: A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade no mundo industrializado. As plaquetas apresentam uma ação central no desenvolvimento da doença aterotrombótica e têm se tornado um alvo chave na terapia intervencionista. As modalidades de tratamento antiplaquetários atualmente disponíveis não possuem ação sobre os receptores da trombina, os quais demonstram-se potentes ativadores plaquetários.

Mesmo após bloqueio dos receptores do ADP e do mecanismo do tromboxane, as plaquetas ainda podem ser estimuladas através dos receptors da trombina. O E5555 (atopaxar) é um inibidor de baixo peso molecular dos receptors PAR-1 da trombina, que tem demonstrado inibir a agregação plaquetária in vivo, sem causar prolongamento do tempo de sangramento. O objetivo do estudo é avaliar a segurança e tolerabilidade do E5555 oral.

Métodos e Resultados: Estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo que arrolou 241 pctes com SCA e 263 indivíduos de alto risco para DAC. Os pctes incluídos por SCA receberam E5555 por 12 semanas e os randomizados por alto risco para DAC por 24 semanas. As doses testadas foram 50, 100 e 200mg. Foram excluídos indivíduos com história de discrasia sanguínea, AVC, AIT, IRC, DM instável, insuficiência hepatica, doença vascular cerebral conhecida ou em uso de ACO. O desfecho primário foi a ocorrência de sgto segundo os critérios do CURE ou TIMI group. O desfecho secundário foi avaliado conforme a incidência de ECVMs como morte CV, IAM, AVC ou isquemia recorrente. Entre os indivíduos com SCA 32.8% apresentavam AI e 67.2% IAMSSST; mais de 95% destes indivíduos receberam tratamento concomitante com AAS e tienopiridínicos. Nos pctes incluídos por DAC de alto risco aproximadamente 40% utilizavam terapia antiagregante dupla previamente.

No grupo SCA não observou-se sangramento maior no grupo E555 e apenas 1 indivíduo teve sgto menor (hematoma pós-punção) com a dose de 200mg. Nos pctes com DAC alto risco 2 pctes tratados com 100mg apresentaram sgto maior e apenas 1 com 200mg teve sgto menor. Não observou-se diferença significativa quando comparado ao grupo placebo (P = 0.38). Não houve diferença entre os grupos quando comparados quanto ao desenvolvimento de ECVM (5% vs 6.6% – P = 0.73) entre os indivíduos randomizados com SCA.

Quando avaliados os pctes com DAC observa-se uma tendência a diminuição de ECVMs no grupo tratado com E5555 (1% vs 4.5% – P = 0.06) principlamente devido a diminuição de isquemia recorrente. O efeito adverso mais comumente relato foi alteração da função hepatica, principalmente no grupo que recebeu 200mg de E5555 (14.8% P = 0.001). Observou-se ainda no grupo com SCA um significativo prolongamento do intervalo QT nos pctes tratados com E5555 100mg (P=0.015) e 200mg (P=0.037) em comparação ao grupo placebo.

Conclusão e Comentários: O E5555 quando adicionado a terapia convencional pode apresentar uma potencial redução de ECVMs nos pctes com SCA e DAC de alto risco sem aumentar o risco de sgto. O desenvolvimetno de disfunção hepática e prolongamento do intervalo QT necessitam de mais estudos. O antagonismo dos receptors PAR-1 parece ser um promissor caminho para o tratamento da aterotrombose. Estudo previamente apresentado no ESC 2010 em Estocolmo demonstra um possível novo caminho para o tratamento dos pctes com DAC. A inibição deste potente receptor da trombina adiciona efeito antiagregante conforme visto nos resultados de avaliação da agregação plaquetária mesmo nos pctes em uso de terapia dupla. Apesar deste marcado efeito farmacodinâmico, o estudo não apresenta poder suficiente para avaliar redução de eventos clínicos, apenas têm utlidade na avaliação de segurança da terapia antiplaquetária.

A ocorrência de um maior número de eventos no grupo com SCA pode ser explicada pelo maior número de procedimentos a que estes paciente são submetidos além do fato deste grupo receber uma dose de ataque de 400mg. Devemos prestar atenção no significativo desenvolvimento de disfunção hepática e prolongamento do intervalo QT nos grupos tratados com 100mg e 200mg. Apesar de promissor, novos estudos com um maior número de indivíduos devem ser realizados a fim de se definir o papel do inibidor da trombina no tratamento e prevenção das complicações da doença aterosclerótica.